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人手一支新冠疫苗,難在哪裏?

流行病傳播之急,和疫苗普及之緩,總是形影相伴。疫苗開發的短期突破,往往由於人們的求索心理而廣為人知,但其難於大規模投入使用的原因,卻知者寥寥。

作者:本刊記者 榮智慧 來源:南風窗 日期:2020-06-16

  要終結新冠病毒全球大流行之勢,長期看,得靠有效且大規模普及的疫苗。相關疫苗研發項目在全球已有上百個,並且在“與時間賽跑”;另一方面,研發成功後的大規模使用,還需要更長的時間。

  流行病傳播之急,和疫苗普及之緩,總是形影相伴。疫苗開發的短期突破,往往由於人們的求索心理而廣為人知,但其難於大規模投入使用的原因,卻知者寥寥。


  7種候選疫苗領跑

  疫苗競賽,既是一場資金、實力與時間的競賽,也是一場關於運氣的賭博。

  未來一段時間,全球對疫苗的需求將是個天文數字;而疫苗從實驗室裏的科研產品轉化為商品,勢必要遭遇嚴厲的監管和製造技術的障礙。

  從不同的技術路線來看,核酸疫苗和病毒載體疫苗先期研發,具有速度優勢,已經先一個身位進入賽道。而在研發速度相對慢的傳統技術路線上,滅活、減毒、重組蛋白疫苗也可以根據疫情發展,不斷調整研發路線。

  根據世衞組織公佈的數據,目前有7種候選疫苗進入臨牀階段,其中既有核酸疫苗、病毒載體疫苗,也有傳統的滅活疫苗。

  7種候選疫苗以國籍劃分,中國和美國(含德國)各佔其三,英國佔其一。

  中國工程院院士陳薇團隊的腺病毒載體疫苗,已完成Ⅰ期臨牀試驗受試者的接種工作,並啓動Ⅱ期臨牀研究;中國生物武漢生物製品研究所和中國科學院武漢病毒研究所聯合申請的滅活疫苗,已進入Ⅱ期臨牀研究;北京科興中維生物技術有限公司研製的滅活疫苗,已開展Ⅰ期臨牀試驗受試者的接種工作。

  美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)和摩德納(Moderna)公司合作的mRNA 疫苗(mRNA-1273)已進入Ⅰ期臨牀試驗的第二針;美國伊諾維奧製藥公司研發的DNA疫苗(INO-4800)已獲批開展臨牀試驗;美國製藥巨頭輝瑞(Pfizer)和德國生物科技公司BioNTech合作研發的mRNA 疫苗(BNT162),已在德國獲批頭兩期臨牀試驗。

  另外,英國牛津大學研發的腺病毒疫苗,已獲批開展臨牀試驗。

  值得注意的是,疫苗開發失敗率非常高,失敗可能發生在開發疫苗的任何階段。因此,以上7位種子選手,未必可以笑到最後。世衞組織和各國政府依然需要鼓勵儘可能多的方法,從而產生少量安全和有效的候選疫苗。

  用疫苗遏制新冠病毒,需要同時實現速度、規模和可及性三個目標,缺一不可。“速度”意味着儘快開發疫苗,這一點已經被踴躍實踐。“可及性”指不分國籍種族貧富貴賤,需要的人都可以打上一針。而“規模”指的是,一旦成功研發出疫苗,必須迅速擴大生產規模,生產出數億乃至幾十億支疫苗來滿足需求。

  因此,監管政策和量產能力,才是決定疫苗能否被大規模投入使用的“命門”。


  嚴格的監管政策

  決定疫苗生產成本的一個重要的影響因素,是國家監管政策。中國的“分類監管”,指的是將疫苗分為法律強制接種類和國民自願自費接種類,前者市場巨大,後者市場有限。

  最典型的例子就是2009年北京科興甲型H1N1流感疫苗的遭遇。它是全球首支甲型H1N1人用疫苗,僅用一個季度,科興生物公司的收入便為2970萬美元(約合人民幣2.07億元)。然而2010年全年,科興生物的銷售額僅為720萬美元。原因是疫情退潮,中國政府不再緊急購買疫苗並免費接種,而將其列為“第二類”,這直接削弱了民眾接種的意願。

  如果新冠病毒疫苗在中國被列為“第二類疫苗”,那麼出於市場前景的考量,也很難有大規模的製造,也就更難有大規模的使用。

  這當中,時間成本也相當高昂。疫苗的研發流程有相應的規定,從項目立項、臨牀前研究、研究總結,到獲得臨牀批件、臨牀研究,再到臨牀總結,時間往往長達30~40個月。

  美國食品藥品管理局(FDA)有“緊急使用授權”(EUA)制度,來應對重大突發公共衞生事件。截至目前,對於體外診斷設備、個人防護醫療設備、病毒檢測家庭套件和羥氯喹/氯喹產品的分發使用,FDA在審批中使用了EUA授權。這也意味着疫苗不在“緊急使用授權”之列,還要按照正常流程進行操作。

  經過計算機測算和動物試驗後,FDA會批准疫苗的人體臨牀試驗。三期臨牀試驗通常分別要耗費幾個月、幾年,來確定疫苗的基本安全性、副作用,以及成分和劑量。

  監管疫苗開發和生產的主要考慮因素,包括使用具有明確特徵的、具有明確來源的均質原材料;對生產過程進行充分驗證,以證明同樣的條件對於不同的生產批次是可重現的;證明生產一致性達到監管部門的要求;對目標人羣中產品的作用,進行充分的售前和售後監控。

  臨牀測試在確定疫苗的安全性和有效性方面,起着關鍵作用。無論中美,Ⅲ期臨牀一般耗時最長,耗資最大。這是疫苗獲批上市前最後階段的試驗,也是最重要的試驗階段;接種疫苗的試驗組,還要和沒有接種疫苗的試驗組直接進行比較。

  也有一些疫苗可以不進行臨牀試驗,但極其稀少。像被美國疾控中心認定為A類病菌(危害性最高級別)的炭疽桿菌,不可能在普通人身上試驗疫苗,所以FDA對該疫苗豁免臨牀試驗。當然,一般民眾無需接種此類疫苗,美國也主要是用於戰略儲備。

  在批准後的階段,疫苗的安全性會被持續監測。FDA要求所有的疫苗生產商在每個批次的疫苗上市之前,都要提交樣品,並且,疫苗生產商還要將其對疫苗安全性、效力和純度的檢測結果,同時提交給FDA。

  儘管臨牀試驗提供了疫苗安全的重要信息,但由於試驗人數相對較少(幾百到幾千),數據總是有限的,只有當疫苗被數以百萬計的人接種後,罕見的副作用和延遲出現的副作用才會被發現。美國聯邦政府於1990年建立了一套監控系統—疫苗不良反應報告系統(VAERS),用於收集和分析美國批准的所有疫苗的不良反應。任何人均可向該系統提交報告。

  所以,無論是分類監管的政策,嚴格約定試驗時間的疫苗法,還是複雜的反饋報告系統,這些監管措施都是疫苗難以被快速大規模使用的重要原因。疫苗的製造者必須小心謹慎、循序漸進地克服疫苗本身所具有的生物意義上的侷限。同時,政府也不可能不採取慎重的態度,畢竟疫苗和病毒一樣,目標都是人類的免疫系統,一招不慎就會釀成巨大悲劇。病毒已經帶來太多的痛苦,政府更不能雪上加霜。


  工藝和產能限制

  根據《國際生物製藥》2012年的一篇論文,生產一種安全有效的疫苗大約需要12~15年的研究,費用在1億—10億美元,具體取決於所開發疫苗的類型。

  據估計,疫苗生產成本的60%是固定的,這意味着疫苗產品需要相當大的市場才能獲利。新冠病毒在全球導致300多萬人確診,且具備一定的概率秋季再度暴發,其疫苗的生產對製造商來説,誘惑力不小。

  工藝開發是疫苗生產的技術基礎,是成功商業化的關鍵。技術的核心在於轉化環節—從基礎研究實驗室中用於製備疫苗的程序,向可在生產環境中按比例放大和可重複運行的過程的演變和轉化,才能讓該款疫苗的年產量達到上千萬劑。

  和其他生物製藥相比,疫苗的純度是一個特殊的挑戰,因為某些疫苗雜質具有免疫調節作用,並且可以像佐劑一樣發揮作用。“佐劑”是一種另外加入的、用來增強免疫反應的分子。新冠病毒疫苗的佐劑所需要的特殊的脂質,可能會供不應求。

  疫苗的傳統制造方法相對低效,需要大量的純化技術和專門的開發方法,來製造足夠數量的產品,勞動強度大,結合效率低。涉及新冠病毒,製造商還需要具有三級生物安全認證的設備。此類設備非常稀缺,這可能也是少有公司在嘗試這種製備方法的原因。

  而基於純蛋白質、工程病毒顆粒、DNA甚至細胞的疫苗,它們在安全性和產生人體所需免疫應答的能力方面優勢顯著,唯一的缺點是貴。因為它們需要更復雜、更昂貴的製造技術—這也限制了其大規模製造的可能性。

  除了生產技術和生產過程,測試也是非常重要的環節。新產品製造工藝不一致的風險特別高,因為傳統的測試技術可能無法識別細微的和無法預料的新特性。像印度、英國、美國和歐洲的藥典均有疫苗專章,來提供其商品化的標準要求。大多數國家/地區都會在發佈和分發疫苗之前,由製造商和國家檢測實驗室(例如FDA生物學評估和研究中心)對疫苗進行安全性和有效性測試。

  在中國,大部分疫苗在每批出廠前,還要按《中國藥典》進行37℃加速穩定性試驗檢測。即疫苗在出廠上市前,放置在37℃環境下一定時間(2天至4周不等),只有當有效成分含量(如活菌數、病毒滴度或效價)下降值在可接受範圍內,並且疫苗的滴度和效價被認定合格,才能判定該疫苗是合格的產品。

  另外,疫苗的儲存和運輸條件也相對苛刻。目前,國際上通用的疫苗儲存温度是2~8℃,世衞組織、美國疾控中心等醫療組織發佈的疫苗儲存指南中也有此規定。所以,疫苗需要專門的冷鏈運輸與儲存。如果疫苗在儲存、運輸過程中温度過高,效力可能下降或失效。

  除了生產技術、測試方法、儲存和運輸條件之外,量產能力是疫苗能否大規模使用的決定性因素。理查德·哈切爾在接受《STAT》採訪時表示,他在美國政府觀察到的情況是,疫苗產品沒有一個可持續的計劃。一方面,美國全國缺乏這樣的製造能力,另一方面,政府又不想花費大量資源來維持這些非商業性的產品和生產線。這和之前鬧得沸沸揚揚的呼吸機短缺事件頗為相像。

  摩德納公司與NIAID現在急需合作伙伴來生產它們的疫苗。NIAID所長安東尼·福奇(Anthony Fauci)表示,需要其他製藥公司配合生產,就意味着那些公司不得不調整生產線,並且犧牲平常使用的生產線。如果私人公司沒有充分參與,那將是量產疫苗的巨大阻礙。

  美國和英國都在尋求與印度合作,以擴大疫苗產能。印度疫苗產業有兩大優勢,一是已有40多種疫苗通過了世衞組織的預認證,這表示質量有保障,二是價格非常低廉,廣大發展中國家也負擔得起。印度血清研究所首席執行官波納瓦拉表示,僅他的研究所就有額外生產4億至5億支疫苗的能力,當下已經追加投資。

  當人人都在渴望一支新冠疫苗時,全球化又再度顯示了它的“威力”。病毒帶來的死亡陰影令大大小小的國家緊鎖國門,封閉邊境,然而,生的希望又將迫使國門重啓。


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